SOBREVIDA DE TRATAMENTO DE REGISTRO BRASILEIRO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS EM DOENÇAS REUMÁTICAS

Resumo: PROPOSTA DE ESTUDO:

SOBREVIDA DE TRATAMENTO DO REGISTRO BRASILEIRO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS EM DOEÇAS REUMÁTICAS (BIOBADABRASIL)

BÁRBARA PETRONETTO FAFÁ

PROPOSTA DE ESTUDO PARA O MESTRADO PROFISSIONAL PARA RESIDENTES DO HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA UFES (HUCAM)

• ÁREA DE CONCENTRAÇÃO: Epidemiologia de agravos e doenças do colágeno em reumatologia.
• ESTUDO PROPOSTO: SOBREVIDA DE TRATAMENTO DO REGISTRO BRASILEIRO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS EM DOEÇAS REUMÁTICAS (BIOBADABRASIL)
• CANDIDATO:
BÁRBARA PETRONETTO FAFÁ
Residente de Reumatologia do HUCAM. RG 9574 – CRM ES
E-MAIL: barbarafafa [at] yahoo.com.br; Telefone: 92687518

• ORIENTADORA:
DRA. VALÉRIA VALIM CRISTO
Professora adjunta do Departamento de Clínica Médica
Chefe do Serviço de Reumatologia do Hospital Universitário da Universidade Federal do Espírito Santo

I. INTRODUÇÃO:

A terapia com agentes biológicos para o tratamento das doenças reumáticas foi introduzida no Brasil no ano de 2000 e trouxe novas expectativas pois possibilitou o especialista oferecer uma nova opção terapêutica para aqueles em que o dano estrutural e o déficit funcional seriam inevitáveis1.
As drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) são eficazes no combate a inflamação em portadores de artrite reumatoide porém, em 20% a 30% dos casos o controle da doença não é atingida, sendo esses pacientes candidatos ao uso dos agentes antagonistas do TNF (fator de necrose tumoral) – infliximabe, etanercepte e adalimumabe - e outras moléculas – rituximabe e abatacepte -, que em conjunto são denominados “agentes biológicos” por derivarem de processos biotecnológicos, têm demonstrado eficácia em ensaios clínicos, em monoterapia ou, de preferência, em combinação com DMCD. Estas terapias biológicas também são eficazes em outras doenças inflamatórias crônicas, sendo algumas indicações aprovadas, mas outras utilizadas como “off label”1.
O primeiro agente biológico desenvolvido foi o etanercepte, que consiste numa proteína de fusão dimérica, constituída da porção extracelular do receptor TNF humano p75 ligado à porção Fc do anticorpo humano IgG1, com ação anti-TNF-alfa e beta6 um antagonista TNF-alfa, aprovado em 1998 pelo “US Food and Drug Administration” (FDA). Desde então, vários outros agentes se tornaram disponíveis, como outros agentes anti-TNF-alfa (o adalimumabe e o infliximabe disponíveis no Brasil e o certolizumabe e Golimumabe ainda não disponíveis)13. O infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico IgG1 (formado pela porção constante humana Fc e regiões variáveis de ratos) que se liga ao TNF-alfa, inibindo-o. O adalimumab é um anticorpo monoclonal recombinante humano IgG1 anti-TNF-alfa14. Entre as outras classes dos agentes disponíveis, encontra-se o Rituximabe que é um anticorpo monoclonal quimérico contra contra o CD20+ sendo o único biológico depletor do linfócito B, o abatacepte que é um modulador da coestimulação dos linfócitos T e o tociluzumabe que é um anticorpo monoclonal humanizado bloqueador do receptor de IL-6.
No ano de 2000, com a aprovação do primeiro agente biológico na Espanha, a Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos Sanitários considerou oportuno estabelecer um estudo longitudinal tipo registro de tratamento que proporcionaria informação sobre a segurança destes medicamentos, como complemento dos sistemas de farmacovigilância institucionais. Este projeto foi desenvolvido com a Sociedade Espanhola de Reumatologia e denominado de BIOBADASER (Banco de dados dos agentes biológicos da Sociedade Espanhola de Reumatologia). A intenção era tornar mais homogêneos os estudos de acompanhamento similares que já haviam sido implantados, ou que estavam em vias de serem implantados, em países vizinhos. Este registro espanhol continua ativo (8.1-15) e, recentemente, sua metodologia foi disponibilizada para vários países da América Latina, o BIOBADAMÉRICA. No Brasil, a Sociedade Brasileira de Reumatologia assumiu a responsabilidade do projeto, denominado BiobadaBrasil, e indicou um grupo de investigadores para o desenvolvimento do registro de terapias biológicas, de forma independente de interesses da indústria farmacêutica1.
Apesar de sua importância, ainda não existem dados de farmacovigilância para agentes biológicos disponíveis no Brasil. Para avaliar a segurança e a efetividade dos tratamentos com agentes biológicos no nosso país foi criado o BiobadaBrasil (Registro brasileiro de monitorizarão de terapias biológicas em doenças reumáticas), o qual já possui em 31/12/2011, 32 centros ativos e 2.954 pacientes incluídos12.
Como acontece em outros registros (BSBR2, CORRONA3, RABBIT4, ARTIS5, BIOBADASER6, DANBIO7), o BiobadaBrasil foi promovido por uma sociedade reumatologia, a Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR) e têm como principal propósito desenvolver um grande estudo epidemiológico prospectivo para monitorar pacientes que recebem medicamentos biológicos, incluindo todos aqueles licenciados para o tratamento de qualquer doença reumática (indicação regular e off-label)8.
A grande motivação para se criar um registro nacional dos pacientes com terapia biológica para o tratamento de doenças reumáticas foi em decorrência das particularidades da população brasileira, tais como a diversidade genética da população, a condição socioeconômica e a ocorrência de certas doenças endêmicas12.
Os agentes biológicos levaram a taxas de resposta igualmente elevadas em ensaios clínicos randomizados em termos de eficácia clínica e retardo do dano estrutural articular. Porém, esses estudos incluem pacientes selecionados e não aqueles encontrados na prática clínica diária que apresentam situações mais complexas como uso de terapias concomitantes, comorbidades, hábitos pessoais e má aderência, os quais podem afetar o sucesso do tratamento9.
A medida de resposta a terapia a longo prazo utilizando critérios de resposta como o da Liga Européia Contra o Reumatismo (EULAR), critérios de resposta do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) e o Questionário de Qualidade de Vida (HAQ) exigem um acompanhamento cuidadoso e restrito dos pacientes e isso pode ser difícil no contexto dos cuidados de rotina a longo prazo9.
Uma alternativa que pode ser útil para avaliar os resultados a longo prazo dos antagonistas do TNF-alfa é a sobrevivência do tratamento, pois a taxa retenção da droga pode ser considerado um resultado de todas as variáveis que afetam a descontinuação do tratamento e pode vir a representar uma medida indireta geral do valor de um medicamento na prática clínica9.
Em um estudo recente que comparou a sobrevida de tratamento entre os agentes anti-TNF em pacientes portadores de artrite reumatoide mostrou uma rápida melhora clínica com redução da inflamação no primeiro ano de tratamento porém houve uma considerável descontinuidade após cinco anos de acompanhamento sendo os principais motivos da suspensão o evento adverso e ineficácia da droga10.
O Danish DANBIO Registry acompanhou durante oito anos pacientes portadores de artrite reumatoide e concluiu que o infliximabe teve uma menor taxa de reposta ao tratamento, remissão da doença e aderência a droga entre os anti-TNF, o adalimumabe um maior índice de resposta enquanto o etanercepte obteve uma maior sobrevida . A idade avançada, baixo estatus funcional e uma concomitante de corticoide foram preditores negativos de baixa resposta clínica e remissão11.
Em uma grande coorte incluindo 853 pacientes adultos portadores de artrite reumatoide em uso de anti-TNF avaliou a taxa de sobrevida das drogas e os fatores preditores de adesão a terapia. O mesmo concluiu que o índice de retenção global foi de 42% após um período de quatro anos de acompanhamento. A sobrevida do Etanercepte foi significativamente maior em relação ao Adalimumabe e ao Infliximabe (p < 0.05), bem como o uso concomitante de drogas modificadoras do curso da doença principalmente o metotrexato e a presença de comorbidades influenciaram significativamente na continuidade das drogas (p <0,01) o que não ocorreu naqueles com score indicando alta atividade da doença 9.
Atualmente, os agentes biológicos estão amplamente aceitos tanto por reumatologistas quanto pelos próprios pacientes que recebem os medicamentos, visto a eficácia observada. Porém, ainda pouco se conhece o tempo real de eficácia da droga e os fatores que influenciam na resposta ao tratamento pela falta de um registro. Essa dúvida somente pode ser esclarecida através da aplicação de estudos observacionais prospectivos como é o caso do BiobadaBrasil, através do qual podemos avaliar o tempo de eficácia dos medicamentos, comparar entre os agentes biológicos e visualizar os fatores preditores de falha no tratamento.
Estudos de registro em todo o mundo tem contribuído bastante para melhorar a qualidade do atendimento dos pacientes portadores de doenças reumáticas e estão podem esclarecer dados que passariam despercebidos se não existissem esses bancos de dados atualmente disponível em diversos países.
São necessários outros estudos controlados e coorte prospectiva para avaliar o tempo de sobrevida dos agentes anti-TNF utilizados nas doenças reumáticas e os fatores que influenciam na suspensão da droga. Alguns estudos foram realizados em portadores de artrite reumatoide porém pouco se conhece sobre pacientes portadores de espondilite anquilosante e as outras doenças reumáticas com indicação dos agentes biológicos.

II. JUSTIFICATIVA:

Os imunobiológicos anti-TNF tem sido usados no Brasil há cerca de uma década. Os dados de eficácia dos protocolos da indústria farmacêutica têm a limitação de usarem amostras selecionadas de pacientes e tempo de seguimento menor do aquele da prática clínica.
Por isto, os registros de sobrevida de tratamento de pacientes em uso de imunobiológicos na “vida real” podem trazer dados relevantes de eficácia, permitindo-se observar a freqüência de suspensão, os fatores relacionados e comparar entre os diversos agentes biológicos qual tem maior sobrevida.
Os registros do BIOBADABRASIL se iniciaram em setembro de 2008 e seus dados ainda não foram analisados.
Os dados sobre duração de tratamento dos anti-TNF para pacientes com artrite reumatoide, espondilite anquilosante e outras doenças reumatológicas ainda não foram explorados em nosso país.
Aproximadamente um terço dos pacientes descontinuam o uso dos agentes biológicos no primeiro ano de tratamento, sendo os eventos adversos e a baixa ou ineficácia as razões mais importantes de suspensão15.
Conhecer a freqüência de suspensão ou troca dos agentes biológicos em pacientes portadores de doenças reumáticas em uma amostra brasileira permitirá comparação com outros países, bem como poderá nos ajudar a nortear qual agente biológico pode ser mais eficaz para certa doença bem como agir nos fatores que podem se correlacionar com piora resposta ao tratamento.
Além da relevância científica do projeto, sua realização também irá valorizar e dar visibilidade institucional à UFES e HUCAM.
Pessoalmente, como residente da reumatologia do HUCAM e interessada em dar uma maior colaboração institucional nas atividades de ensino e pesquisa, este estudo me possibilita o desenvolvimento de uma dissertação de mestrado bem como o início de uma atuação como pesquisadora.

III. OBJETIVOS:
1) Comparar os inibidores do TNF (infliximabe, etarnecepte, adalimumabe) quanto ao tempo de permanência de cada droga.
2) Identificar as causas de interrupção e avaliar os fatores que possam estar associados ao abandono.
3) Avaliar, em condições não-experimentais, o tempo transcorrido até a suspensão &#8232;de cada tratamento com biológico em pacientes com doença reumática.
4) Avaliar a eficácia dos diversos tratamentos dos pacientes com artrite reumatóide &#8232;pelas alterações no DAS28 (Resposta EULAR).
5) Comparar a eficácia do tratamento segquencial dos agentes biológicos e qual agentes é mais ou menos eficáz quando utilizado sequencialmente.

II. PACIENTES E MÉTODOS:

TIPO DE ESTUDO E AMOSTRA
Este é uma coorte longitudinal incluindo todos os 2.594 pacientes portadores de doenças reumáticas do banco de dados BiobadaBrasil dos trinta e cinco centros participantes até dezembro de 2011. Estes pacientes entram no estudo quando recebem o primeiro tratamento e são seguidos indefinidamente, mesmo após ser suspensa a terapia biológica, para identificação de eventos adversos que possam ocorrer após a suspensão.
Os critérios para inclusão dos pacientes no banco BIOBADABRASIL foram:
- Pacientes que iniciem tratamento com terapia biológica nos centros participantes
- Estiverem em tratamento com terapia biológica ou tenham suspendido por qualquer causa, sempre e quando não haja transcorrido mais de 1 ano desde que receberam pela última vez o tratamento, e tenha todos os dados necessários para o registro (do paciente, do tratamento e dos eventos adversos)
- Autorizem o registro de dados de acordo como o termo de consentimento informado

DEFINIÇÃO DA VARIÁVEL ESTUDADA
A principal variável será o tempo de tratamento, medido em anos desde o inicio do tratamento ate a interrupção. Será calculado a partir da data de inicio e fim do tratamento. A interrupção será considerada quanto ao abandono por ineficácia, evento adverso ou outros (decisão do paciente, abastecimento do produto, desejo de gravidez). Não é admitida a resposta “por decisão médica”. Entende-se por evento adverso qualquer evento relacionado ou não com o tratamento que, com independência da dose, produza morte, ponha em perigo a vida, faça o paciente procurar serviço hospitalar ou prolongue a permanência neste, ou ocasione uma incapacidade persistente ou importante. Também se incluem os eventos adversos que o médico considere importante, por o obrigar a tomar atitudes terapêuticas preventivas dos eventos anteriormente citados16.

ANÁLISE ESTATÍSTICA:
Para a estatística descritiva, os dados serão tabulados em índices, calculando
média e desvio padrão, frequências e medianas e curvas de sobrevida, nas quais a variável critica será a interrupção do tratamento. Para variáveis contínuas será utilizado o teste não paramétrico Kruskal-Wallis e para variáveis categóricas o teste qui-quadrado. A curva de sobrevivência de Kaplan-Meier (BOTELHO et al, 2009) será utilizada para a análise da sobrevida do tratamento com os diferentes agentes biológicos no período de 2008 a 2011 (SOUTHWOOD et al, 2010). Será utilizado o log-rank test para comparação entre as curvas de sobrevida (SOUTHWOOD et al, 2010).

COMITÊ DE ÉTICA
O Serviço de Reumatologia do HUCAM é um dos Centros participantes do BIOBADABRASIL e todo o protocolo foi analisado e aprovado pelo Comitê de Ética do Centro de Ciências da Saúde, número 191/09, em 09 de dezembro de 2009 (ANEXO 3) e todos os pacientes leram e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (ANEXO 1).

III. RESULTADOS ESPERADOS:
Espera-se atingir todos os objetivos estabelecidos. Nossa hipótese é que os pacientes portadores de doenças reumáticas que iniciam o tratamento com agentes biológicos tenham uma alta taxa de suspensão da droga elevada após o primeiro ano de tratamento, o que aumenta ainda mais nos anos sequentes e com biológicos subsequentes.
É provável que a presença de comorbidades, uma alta atividade da doença a despeito do uso combinado de DMCD, idade avançada e uso concomitante de corticoide influenciem de forma significativa nesta falha terapêutica.

IV. CRONOGRAMA:
ATIVIDADES
Lista de atividades*
1- Estudo dos dados atuais do BIOBADABRASIL até dezembro de 2011 (data em que a coleta de dados foi suspensa para análise pela equipe de investigadores do BIOBADASER) para formação de uma visão geral da atual situação do projeto.
2- Análise individual dos casos de interrupção para caracterizar as causas.
3- Analise estatística.
4- Interpretação dos dados e revisão da literatura
5- Relatório final e redação do artigo.

CRONOGRAMA (Ago/2012 a Jul/2013)
Atividade ago Set out nov dez jan fev mar abr mai jun jul
1 X
2 X X X
3 X X
4 X X
5 X X X X

V. REFERÊNCIAS:
1. Comitê científico do BIOBADABRASIL. BIOBADABRASIL: Registro Brasileiro de monitorização de terapias biológicas em doenças reumáticas – Protocolo.
2. Watson K, Symmons D, Griffiths I, Silman A. The British Society for Rheumatology biologics register. Ann Rheum Dis. 2005; 64 Suppl 4:iv42-3.
3. Sokka T, Willoughby J, Yazici Y, Pincus T. Databases of patients with early rheumatoid arthritis in the USA. Clin Exp Rheumatol. 2003; 21(5 Suppl 31):S146-53.
4. Zink A, Listing J, Klindworth C, Zeidler H; German Collaborative Arthritis Centres. The national database of the German Collaborative Arthritis Centres: I. Structure, aims, and patients. Ann Rheum Dis. 2001; 60:199-206.
5. Van Vollenhoven RF, Askling J. Rheumatoid arthritis registries in Sweden. Clin Exp Rheumatol. 2005; 23(5 Suppl 39):S195-200.
6. Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD; BIOBADASER Group.Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum. 2003; 48:2122-7.
7. Hetland ML, Unkerskov J, Ravn T, Friis M, Tarp U, Andersen LS, et al. Routine database registration of biological therapy increases the reporting of adverse events twentyfold in clinical practice. First results from the Danish Database (DANBIO). Scand J Rheumatol. 2005; 34:40-4.
8. David C Titton et al. Registro Brasileiro de Biológicos: processo de implementação e resultados preliminares do BiobadaBrasil.
9. Florenzo Iannone et al. Longterm Retention of Tumor Necrosis Factor-&#945; Inhibitor Therapy in a Large Italian Cohort of Patients with Rheumatoid Arthritis from the GISEA Registry: An Appraisal of Predictors.

10. T.E Markatseli, Y. Alamanos, I. Saougou, P.V Voulgari, A.A Drosos. Survival of TNF-alpha antagonists in rheumatoid arthritis: a long-term study.

11. Merete Lund Hetland, Ib Jarle Christensen, Ulrik Tarp, Lene Dreyer, et al. Direct Comparison of Treatment Responses, Remission Rates, and Drug Adherence in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Adalimumab, Etanercept, or Infliximab. Results From Eight Years of Surveillance of Clinical Practice in the Nationwide Danish DANBIO Registry.

12. SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA. Registro brasileiro de monitorização de terapias biológicas em doenças reumáticas (BIOBADABRASIL): relatório de 31/12/2011.
13. Curtis JR, Singh já. Use of Biologics in Rheumatoid Arthritis: Current and Emerging Paradigms of Care. Clin Ther. 2011;33(6):679-707.
14. Choy EHS, Panayi GS. Mechanisms of Disease: Cytokine Pathways and Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2001;344(12):907-916.
15. Gómez-Reino JJ, Rodríguez-Lozano C, Campos-Fernández C, Montoro M, Descalzo MA, L Carmona. Change in the discontinuation pattern of tumour necrosis factor antagonists in rheumatoid arthritis over 10 years: data from the Spanish registry BIOBADASER 2.0. Ann Rheum Dis 2012;71:382-385 doi:10.1136/annrheumdis-2011-200302
16. Descalzo MA. COMITÉ CIENTÍFICO DE BIOBADASER Y GRUPO DE ESTUDIO DE BIOBADASER. Registro Español de Acontecimientos Adversos de Terapias Biológicas en Enfermedades Reumáticas (BIOBADASER): informe de la situación, 26 de enero de 2006. Reumatol Clin. 2007;3(1):4-20

Data de início: 2012-03-01
Prazo (meses): 24

Participantes:

Papel	Nome
Coordenador	Valéria Valim Cristo